肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)在转移性黑色素瘤中显示出了活性，但它在转移性非小细胞肺癌(NSCLC)中的活性此前一直不为人所知。此外，已获批准的方案，如PD-1/PD-L1抑制剂，与化疗免疫疗法相结合，未能在大多数转移性NSCLC患者中引起持久反应。香港看肺癌名医张文龙医生介绍，根据发表在《自然医学》上的一项1期研究的结果，在转移性NSCLC患者中，Nivolumab之后的TIL治疗和维持性Nivolumab表现出合适的安全性和抗肿瘤活性。
研究人员进行了一项开放标签的单臂试验(NCT03215810)，评估了晚期NSCLC患者的TIL疗法和nivolumab。在该研究中，在对患者的转移灶进行切除活检后，所有患者都接受了至少4个周期的静脉注射nivolumab治疗，剂量为每2周240毫克。主要终点是安全性，次要终点是客观反应率、反应持续时间和T细胞持久性。
如果在2次连续的计算机断层扫描后有明显的临床效益，则继续使用尼沃鲁单抗，直到病情进展。如果有进展的证据，定义为肿瘤扩大或新的病变，则进行环磷酰胺和氟达拉滨淋巴消融，然后进行TIL输注、IL-2和1年的nivolumab。值得注意的是，至少需要进行2次连续的CT扫描，以减少因假性进展而产生混杂误差的可能性。
在入选的20名患者中，50%是目前或以前的吸烟者。年龄中位数为54岁(范围38-75)，PD-L1比例得分中位数为6%。40%的患者为PD-L1阴性，30%的患者的PD-L1得分超过50%。通过全外显子组测序，非同义的肿瘤突变负担的中位数是每兆字节的DNA有1.5个突变(范围是0.1-10.2)。4名患者有EGFR突变，包括2个经典的19号外显子缺失，2名患者有无性淋巴瘤激酶易位。大多数患者为肺腺癌，一半的患者之前没有接受过系统治疗。大多数患者都有大块的疾病，在TIL治疗前，目标病变直径之和平均为8.5厘米。
在整个研究人群中，严重毒性率为12.5%(95%CI，3%-29%)，符合研究的主要终点，即要求严重毒性率小于或等于17%(95%CI，3%-29%)。此外，香港看肺癌名医张文龙医生指出，在TIL治疗后1个月进行的首次CT扫描中，16名患者中有11名发生了初步的肿瘤消退，靶病变直径之和的最佳变化中值为-35.5%(范围为+20%至-100)。其他结果显示，90%的患者在切除活检收集TIL后1天内出院。用nivolumab治疗没有引起任何以前未报告的AE。
关于TIL扩增和输液的可行性，95%的患者能够将TIL扩增到中位剂量的950亿CD3+细胞(范围是43-175)。16名患者接受了环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴消融化疗，然后是TIL输注和IL-2，为期5天。所有患者都接受了全疗程的淋巴消融化疗，没有改变剂量。
所有接受治疗的患者都开始输注IL-2，大多数(56%)接受了所有计划的剂量。六名患者在完成环磷酰胺治疗后仍然住院，住院时间的中位数为12天(范围为7-22天)。有吸烟史的患者似乎有更长的住院恢复时间。
在安全性方面，不良反应(AEs)主要来自于淋巴消融化疗和IL-2的联合治疗。常见的非血液学AE包括低白蛋白血症、低磷血症、恶心、低钠血症和腹泻。
在这些患者之后，方案中加入了更严格的淋巴排空前的表现状态标准。淋巴排空后，患者恢复了淋巴和骨髓系，中性粒细胞计数恢复时间中位数为7.5天(范围为4.7-20.6)。大多数治疗引起的AE在TIL治疗后1个月内解决。在维持nivolumab治疗6个月后，1名患者出现了严重的血小板减少症，随着皮质激素的减少和nivolumab的停用而得到解决。
就疗效而言，在13名可评估的患者中，有6名患者出现了放射学反应，包括未确认的反应。其中3名患者有确认的反应(CRs)，导致继续使用nivolumab治疗;其中2名反应在1.5年后仍在持续。此外，2名患者因随后出现新的脑转移而出现了未经证实的部分反应。另有2名患者在TIL输注后6至17个月内对新病灶进行了局部消融治疗，仍处于临床缓解期。另有2名最初使用nivolumab的患者在使用nivolumab期间经活检证实病情进展，并接受了TILs治疗。在意向治疗人群中或TIL治疗后，总生存期的中位数没有达到。
探索性分析的其他发现表明，在TIL治疗后检测到识别几种类型癌症突变的T细胞，并在应答的患者中富集。此外，新抗原反应的T细胞克隆型在治疗后增加并在外周血中持续存在。研究人员指出，尽管输注突变反应性T细胞似乎对成功的TIL反应很重要，但T细胞的系谱分化状态可能是最重要的。
研究人员指出，在学术中心的环境下，切除肿瘤活检和nivolumab，然后给予环磷酰胺、氟达拉滨和IL-2，并输注TIL是可行的，而且不良反应(AEs)可以管理。香港看肺癌名医张文龙医生提醒各位患者，一旦确诊，患者应当在详细检查后确认肿瘤类型、肿瘤位置、肿瘤数量、突变基因等情况，结合自身病情和实际临床症状，在具有治疗经验的临床肿瘤专科医生的指导下治疗，切勿私下盲目尝试用药，以免出现严重副作用反应。
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